Forschungsfeld D - Sepsisbedingtes Organversagen

Sepsis-assoziierte Mikrothrombus-Bildung: Reifung und Sekretion der von-Willebrand Faktor-spaltenden Protease, ADAMTS13

Allgemeines

Projektleiter: Dr. RA Claus

Team: Michael Ekaney

Projektnummer: D1.9

Projektlaufzeit: 01.05.2011 bis 30.04.2014

Modul: Graduiertenstelle

Projektbeschreibung

In dem experimentellen Vorhaben wird die Ursache des Mangels an ADAMTS13, der einzigen Protease, welche den unter Bedingungen einer Sepsis in hoher Konzentration und procoagulanter Aktivität im Plasma zirkulierenden von-Willebrand-Faktor VWF proteolytisch inaktivieren kann, untersucht. Auf zellulärer Ebene werden verminderte Transkription, aber auch eine verminderte Sekretion diskutiert. Die hierfür zugrunde liegenden Signalwege sind unbekannt, ein Beitrag der endothelialen Dysfunktion scheint jedoch sehr wahrscheinlich. Daher sollen (1) Signalwege, welche die Trankskriptionsrate der ADAMTS13 beeinflussen, (2) der intrazelluläre Transport des gereiften Proteins, und (3) auf die Interaktion von unprozessiertem VWF mit (aktivierten) Plättchen in Gegenwart Bindungs-hemmender Peptide und Antikörper untersucht werden. 

Hauptziel des Projektes
In dem Untersuchungsvorhaben soll nachgewiesen werden, dass die VWF spaltende Protease ADAMTS13 bei endothelialer Dysfunktion einer negativen Regulation unterliegt, dass diese Mechanismen regulierbar sind und dass insbesondere Aktiviertes Protein C zur Verminderung des Aktivitätsverlustes beitragen kann.

Forschungshypothese
Der erworbene Aktivitätsverlust der ADAMTS13 ist mit endothelialer Dysfunktion assoziiert und auf der transkriptionellen, sekretorischen und funktionellen Ebene unbalanciert, was in der Plasmapräsenz unprozessierten VWFs und der Bildung von Mikrothromben beiträgt.

Publikationen

Posterbeitrag P12-16 auf der Jahrestagung der Gesellschaft für Thrombose und Hämostase GTH, St. Gallen (CH): ML Ekaney, C Sponholz, GP Otto, M Bauer, RA Claus: Circulating histones, sepsis and endothelial dysfunction; Hämostaseologie 32 (2012) A 97.

Kontakt

Dr. Ralf Claus

Michael Ekaney

Tel. +49 (0)3641 - 9 32 58 60

Universitätsklinikum Jena
AG Molekulare Mechanismen des Organversagens
Forschungszentrum Lobeda
Am Klinikum 1
07747 Jena

Pathogen-Wirt-Interaktion während der Infektion mit Candida albicans und die Entwicklung zur Sepsis

Allgemeines

Projektleiter: Dr. med. Falk A. Gonnert
                        Prof. Bernhard Hube

Team: Dr. Sascha Brunke
           Dr. Ralf Claus
           Nayla Jbeily (MSc)

Projektnummer: D1.5

Projektlaufzeit: 01.08.2010 bis 31.07.2015

Projektbeschreibung

Das Ziel dieses Projekts ist, die Pathogenitätsmechanismen bei bestimmten Phasen von lebensbedrohenden C. albicans-Infektionen aufzuklären. Es sollen zelluläre und molekulare Eigenschaften von C. albicans und Wirtszellen während der Verbreitung im Blutkreislauf, beim Verlassen des Blutkreislaufs und bei der Kolonisation von Organen analysiert werden. Die Ziele sind im Einzelnen:

• Herstellung bzw. Etablierung von fluoreszierenden C. albicans-Reporterstämmen (GFP-, RFP-markiert) zur optischen Analyse der Verbreitung des Pilzes im Blut und in Organen.
• Nutzung und Etablierung der Intravitalmikroskopie zur Visualisierung der Mikroverteilung von C. albicans in verschiedenen Wirtsorganen.
• Analyse des zeitlichen Verlaufs und Bestimmung des Übergangsortes vom Blut in Organe und Gewebe.
• Identifizierung der verschiedenen Pilzmorphologien während der Verteilung im und beim Verlassen des Blutkreislaufes.
• Anschließende histologische Untersuchungen der Gewebe und Anfertigung von in vivo-Transkriptionsprofilen.
• Identifizierung von Immunzellen an den Orten der Interaktion von C. albicans und Wirt (im Blutkreislauf, Verlassen des Blutkreislaufs, Kolonisation von Organen)
• Anfertigung von Transkriptionsprofilen der Wirtsorgane und Immunzellen an den Orten der Interaktion von C. albicans und Wirt (im Blutkreislauf, Verlassen des Blutkreislaufs, Kolonisation von Organen)

Ausgewählte Publikationen

Brunke S, Hube B (2013) Two unlike cousins: Candida albicans and C. glabrata infection strategies. Cell Microbiol. 15(5):701-8

Lüttich A, Brunke S, Hube B, Jacobsen ID (2013) Serial passaging of Candida albicans in systemic murine infection suggests that the wild type strain SC5314 is well adapted to the murine kidney. PloS one 8: e64482

Martin R, Albrecht-Eckardt D, Brunke S, Hube B, Hünniger K, Kurzai O (2013) A Core Filamentation Response Network in Candida albicans Is Restricted to Eight Genes. PloS one 8: e58613

Mayer FL, Wilson D, Hube B (2013) Candida albicans pathogenicity mechanisms. Virulence 4: 119-128

Mayer FL, Wilson D, Hube B (2013) Hsp21 potentiates antifungal drug tolerance in Candida albicans. PloS one 8: e60417

Miramon P, Kasper L, Hube B (2013) Thriving within the host: Candida spp. interactions with phagocytic cells. Med Microbiol Immunol 202: 183-195

Pietrella D, Pandey N, Gabrielli E, Pericolini E, Perito S, Kasper L, Bistoni F, Cassone A, Hube B, Vecchiarelli A. (2013) Secreted aspartic proteases of Candida albicans activate the NLRP3 inflammasome. Eur J Immunol. 43: 679-692

Citiulo F, Jacobsen ID, Miramon P, Schild L, Brunke S, Zipfel P, Brock M, Hube B, Wilson D (2012) Candida albicans scavenges host zinc via Pra1 during endothelial invasion. PLoS Pathog 8: e1002777

Gow NA, Hube B (2012) Importance of the Candida albicans cell wall during commensalism and infection. Current Opinion in Microbiology 15: 406-412

Jacobsen ID, Wilson D, Wächtler B, Brunke S, Naglik JR, Hube B (2012) Candida albicans dimorphism as a therapeutic target. Expert Rev Anti Infect Ther. 10(1):85-93

Lüttich A, Brunke S, Hube B. (2012) Isolation and amplification of fungal RNA for microarray analysis from host samples. Methods Mol Biol. 845: 411-21

Mayer FL, Wilson D, Jacobsen ID, Miramon P, Slesiona S, Bohovych IM, Brown AJ, Hube B (2012) Small but crucial: the novel small heat shock protein Hsp21 mediates stress adaptation and virulence in Candida albicans. PloS one 7: e38584

Miramón P, Dunker C, Windecker H, Bohovych IM, Brown AJ, Kurzai O, Hube B. (2012) Cellular Responses of Candida albicans to Phagocytosis and the Extracellular Activities of Neutrophils Are Critical to Counteract Carbohydrate Starvation, Oxidative and Nitrosative Stress. PLoS One 7(12):e52850.

Kontakt

Prof. Bernhard Hube

Tel. + 49 (0)3641 - 532 1401 oder 00

Abteilung Mikrobielle Pathogenitätsmechanismen
Leibniz Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V.
Hans-Knöll-Institut (HKI)
Beutenbergstraße 11a
07745 Jena

Webseite der Abteilung Mikrobielle Pathogenitätsmechanismen (MPM) des HKI

Die Familie der CEA Rezeptoren: eine neue Klasse von immun-regulatorischen, mit Candida albicans interagierenden Proteinen
E. Klaile

Doppelrolle von LBP in SIRS and Sepsis (beendet)
H. Fang

Häm, Hämabbauprodukte und Systembiologie des sepsis-assoziierten Organversagens

Allgemeines

Akronym: HHDP-Sepsis

Projektleiter: Prof. Dr. Michael Bauer

Team: Dr. rer. med. Marcel Kramer
           Peter Recknagel
           Bianka Wissuwa
           Beate Szafranski

Projektnummer: D1.2

Projektlaufzeit: 01.08.2010 bis 31.07.2015

Modul: In-house Forschungsprofessur

Projektbeschreibung

Induktion der HMOX1 stellt eine zentrale Komponente der zellulären Stressantwort dar, wobei sowohl Häm als auch Hämabbauprodukte erster (Biliverdin, Kohlenmonoxid und freies Eisen) und höherer Ordnung (Bilirubin, bilirubin oxidation end products) ausgeprägte und weitgehend unbekannte Effekte auf zelluläre Proteine (wie Ionenkanäle) und damit Zellfunktionen und Signalvorgänge ausüben. Um hier neue therapeutische Optionen beim septischen Organversagen zu eröffnen, ist eine grundlegende Klärung zellulärer Veränderungen in der Sepsis sowie deren Modulation durch Häm und Hämabbauprodukte im Sinne der Systembiologie und Pharmakogenomik („Theragnostik“) erforderlich.

Folgende Hypothesen wurden im Rahmen des Projekts in der zurückliegenden Förderperiode untersucht:

• Charakterisierung der Rolle bekannter (wie eines (GT)n repeat Mikrosatellitenpolymorphismus (-198 -256) und derzeit unbekannter regulatorischer Elemente in HMOX1- und Biliverdinreduktasen-Genloci

• Charakterisierung des organspezifischen sepsis-assoziierten Gewebeschadens sowie dessen Abhängigkeit vom Genotyp/Haplotyp für Genloci, die Hämabbauprodukte erster und zweiter Ordnung kontrollieren

Publikationen

Sponholz C., Huse K., Kramer M. et al. Gene Polymorphisms in the Heme Degradation Pathway and Outcome of Severe Human Sepsis. (Shock, in revision)

Weber M, Lambeck S, Ding N, et al. Hepatic Induction of Cholesterol Biosynthesis Reflects a Remote Adaptive Response to Pneumococcal Pneumonia (FASEB J , in revision)

Recknagel P., Gonnert F., Westermann M., et al. Liver Dysfunction with Impaired Phase I,II, and III Metabolism Reflects an Early and Poor Prognostic Event in Sepsis that Depends on PI3K Signalling. PLoS Medicine (under review)

Recknagel P, Claus RA, Neugebauer U, Bauer M, Gonnert FA. In vivo imaging of hepatic excretory function in the rat by fluorescence microscopy. J Biophotonics. 2012 Jan 23. doi: 10.1002/jbio.201100118. [Epub ahead of print]

Gonnert FA, Kunisch E, Gajda M, Lambeck S, Weber M, Claus RA, Bauer M, Kinne RW. Hepatic Fibrosis in a Long-Term Murine Model of Sepsis. Shock. 2012 Jan 18. [Epub ahead of print]

Kleiman A, Hübner S, Rodriguez Parkitna JM, Neumann A, Hofer S, Weigand MA, Bauer M, Schmid W, Schütz G, Libert C, Reichardt HM, Tuckermann JP. Glucocorticoid receptor dimerization is required for survival in septic shock via suppression of interleukin-1 in macrophages. FASEB J. 2012 Feb;26(2):722-9. Epub 2011 Oct 31.

Gonnert FA, Recknagel P, Seidel M, Jbeily N, Dahlke K, Bockmeyer CL, Winning J, Lösche W, Claus RA, Bauer M. Characteristics of clinical sepsis reflected in a reliable and reproducible rodent sepsis model. J Surg Res. 2011 Sep;170(1):e123-34. Epub 2011 Jun 12.

Reviews
Lösche W, Boettel J, Kabisch B, Winning J, Claus RA, Bauer M. Do aspirin and other antiplatelet drugs reduce the mortality in critically ill patients? Thrombosis. 2012;2012:720254. Epub 2011 Nov 9.

Letters / Editorials
Bauer M, Witte OW, Heinemann SH. Carbon monoxide and outcome of stroke-A dream CORM true? Crit Care Med. 2012 Feb;40(2):687-8.

Vassilev T, Bauer M. Passive immunotherapy of sepsis with intravenous immune globulin: not all IVIg preparations are created equal. Crit Care. 2012 Jan 25;16(1):407.

Kontakt

Prof. Dr. Michael Bauer

Universitätsklinikum Jena
Klinik für Anästesiologie und Intensivmedizin
Am Klinikum 1
07747 Jena

Die Rolle von HIF-1α und Morg1 bei Sepsis-induziertem Nierenversagen

Allgemeines

Projektleiter: Prof. Dr. Gunter Wolf, MHBA

Team: Claudia Schindler
           Katrin Schindler

Projektnummer: D1.3

Projektlaufzeit: 01.08.2010 bis 31.07.2013

Modul: Rotationsstelle

Projektbeschreibung

Der intrazelluläre Hypoxie-induzierte Faktor 1 (HIF-1a) wird zum Teil durch Prolylhydroxylasen (PHDs) kontrolliert. Die PHDs vermitteln die Sauerstoff- und Eisenabhängige Hydroxylierung und proteolytische Degradation von HIF1a. Neueste Daten belegen eine erhöhte renale HIF1a-Proteinexpression bei Sepsis. Außerdem konnte gezeigt werden, dass die HIF1a-Expression in Abhängigkeit zur Erhöhung von inflammatorischen Zytokinen wie TNFa, IL-1, IL-6, und IL-12 in Makrophagen bei früher Sepsis steht. Diese Effekte waren vom toll-like-receptor (TLR)-4 und LPS abhängig.

Bei Sepsis-assoziierter Organdysfunktion ist auch die Niere betroffen. Die Anzahl tödlich verlaufender Sepsen ist bei Patienten mit präexistenten chronischen Nierenerkrankungen höher.

Es konnte bereits früher durch uns gezeigt werden, dass Angiotensin II (ANGII), dessen Konzentration bei Sepsis erhöht ist, die HIF1a- und TLR-4-Expression in renalen Zellen erhöht. Zudem konnte ein Protein Morg1 (MAPK organizer protein) identifiziert und kloniert werden, welches kovalent an PHD3 bindet. Es konnte weiterhin bei experimentell induzierter Ischämie/Reperfusion im Tiermodel eine geänderte renale HIF1a-Expression durch Morg1 aufgezeigt werden. Bisher ist eine Wechselwirkung von HIF1a und Morg1 im Sepsis-induzierten Nierenversagen nicht näher untersucht worden. Im vorliegenden Projekt soll die Funktion von HIF1a und Morg1 bei Sepsis-induziertem Nierenversagen im Tiermodel an heterozygoten +/- Morg1 und Wildtyp-Mäusen analysiert werden. Die durch die HIF1a-Expression regulierten Gene wie auch die Parameter der Nierenfunktion werden untersucht. Es soll getestet werden, ob eine Reduktion der Morg1-Expression in heterozygoten +/- Morg1-Mäusen eine mögliche funktionelle und strukturelle Verbesserung des Sepsis-induzierten Nierenversagens mit sich bringt. Es ist derzeit unklar, ob eine Induktion von HIF1a bei Sepsis-induzierter akuter Nierenschädigung schützend wirkt (wie im renalen Ischämie-/Reperfusionsmodell mit abgeschwächter proinflammatorischer Antwort gezeigt wurde) oder sogar eher schädigend wirken kann, beispielsweise durch die verstärkte Aktivierung von inflammatorischen Zytokinen und Hochregulation von Zytokinen wie dem Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF).

Die Studie soll dazu genutzt werden, um neue potenzielle therapeutische Ansätze zu entwickeln, wie zum Beispiel Morg1 Inhibitoren zur Applikation bei Organschädigung in der Sepsis.

Kontakt

Prof. Dr. Gunter Wolf, MHBA

Tel. +49 (0)3641 - 9 32 43 01

Universitätsklinikum Jena
Klinik für Innere Medizin III
Am Klinikum 1
07747 Jena

Etablierung eines mikrofluidisch unterstützten humanen Lebermodells
A. Mosig

Molekulare Mechanismen und die Bedeutung der exkretorischen Dysfunktion und des  gestörten Xenobiotika-Stoffwechsels für die Klinische Pharmakologie in der Intensivmedizin

Allgemeines

Projektleiter: PD Dr. med. Andreas Kortgen

Team: Esther Fröhlich
           Jaqueline Fischer

Projektnummer: D1.11

Projektlaufzeit: 01.07.2011 bis 30.06.2015

Modul: Senior research group

Projektbeschreibung

Die zentrale Hypothese des Projekts ist, dass eine Störung der hepatozellulären Exkretionsfunktion mit Störung der basolateralen und - zu einem größeren Ausmaß - der kanalikulären Transportfunktion, zur Akkumulation potentiell toxischer Substanzen bei Inflammation und Sepsis führt und damit gemeinsam mit einem gestörten Phase I- und Phase II-Metabolismus einen Beitrag zur Aggravation der Leberfunktionsstörung und der Multiorgandysfunktion leistet.

Publikationen

Sakr Y, Haetscher F, Gonsalves MD, Hoffman M, Theis B, Barz D, Reinhart K, Kortgen A. Heparin-induced thrombocytopenia type II in a surgical intensive care unit. J Crit Care. 2011 Aug 18. [Epub ahead of print]

Perz S, Uhlig T, Kohl M, Bredle DL, Reinhart K, Bauer M, Kortgen A. Low and "supranormal" central venous oxygen saturation and markers of tissue hypoxia in cardiac surgery patients: a prospective observational study. Intensive Care Med. 2011; 37:52-59.

Bloos F, Bayer O, Kortgen A, Sachse S, Reinhart K. PCR dependent pathogen detection shortens time to antifungal therapy in patients with invasive Candida infection. Infection 2011; 39:S113

Sponholz C, Unbehaun C, Bauer M, Kortgen A. Extracorporeal liver support in liver failure: parameters associated with indication and risk factors of negative outcome a single center experience. Infection 2011; 39:S140

Kontakt

PD Dr. med. Andreas Kortgen

Tel.: +49 (0)3641 - 9 32 31 84

Universitätsklinikum Jena
Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie
Am Klinikum 1
07747 Jena

Wiederherstellung des sepsisgeschwächten Energiehaushalts mithilfe einer Glukokortikoid-stimulierten Leptin-Hochregulation. Ein neuer Ansatz zum Schutz vor Organversagen
A. Kleyman

Die Rolle von NHE1 und NKCC1 in der Entstehung von Sepsis

Allgemeines

Projektleiter: Rizwan Mumtaz

Projektnummer: D1.14

Projektlaufzeit: 01.10.2011 bis 30.09.2012

Modul: Nachwuchswissenschaftler

Projektbeschreibung

Sepsis ist durch die Dysregulation des Immunsystems und ein anschließendes Organversagen gekennzeichnet. Die Steuerung und Balance von immunogenen Mediatoren gerät hierbei so außer Kontrolle, dass es schließlich zu einem irreversiblen Verlust der Organfunktion kommt.

Wir vermuten, dass zwei Na+-abhängige Ionen-Transporter, der Na+ / H+-Austauscher NHE1 und der Na + /K +/ 2Cl-Cotransporters NKCC1 eine besondere Bedeutung für die Pathophysiologie der Sepsis haben. Auf der einen Seite hat sich gezeigt, dass NHE1 ein notwendiger Mediator für die Aktivierung von dendritischen Zellen des Immunsystems durch LPS ist, was ein zentrales Ereignis in der Fehlregulation des Immunsystems darstellt. Auf der anderen Seite ist NKCC1 mutmaßlich für die Aufrechterhaltung der kapillar-alveolären Barriere wichtig. In dem vorliegenden Projekt generieren wir transgene Mausmodelle, bei denen die beiden Na+-gekoppelten Ionentransporter gewebespezifisch ausgeschaltet werden. In einem zweiten Schritt untersuchen wir, ob sich eine pharmakologische Hemmung der beiden Moleküle positiv auf den Sepsisverlauf auswirken kann.

Hypothesen

• Sind Mäuse mit einem Funktionsverlust von NHE1 in dendritischen Zellen vor Sepsis geschützt?
• Wenn ja, ist die pharmakologische Hemmung von NHE1 ebenfalls effektiv?
• Sind Mäuse mit einer Endothel-spezifischen Inaktivierung von NKCC1 vor Sepsis geschützt?
• Sind Mäuse mit einer Inaktivierung von NKCC1 in glatten Muskelzellen vor Sepsis geschützt?
• Beeinflusst die pharmakologische Hemmung von NKCC1 durch Bumetanid den Sepsis-Verlauf?

Kontakt 

Rizwan Mumtaz

Universitätsklinikum Jena
Institut für Humangenetik
AG Funktionelle Genetik
Kollegiengasse 10
07743 Jena

AMPK-assoziierte Insulinresistenz im Kontext von Inflammation und Sepsis
C. v. Löffelholz

Molekulare Mechanismen der Candida-Sepsis

Akronym: MomCanSep

Projektleiter: Prof. Bernhard Hube

Team: Ilse Jacobsen
           Betty Hebecker
           Tony Pawlik
           Nadja Jablonowski

Projektnummer: D1.15

Projektlaufzeit: 01.08.2012 - 31.07.2015

Modul: In-house Professorship

Zusammenfassung

Candida albicans ist der häufigste Erreger lebensbedrohlicher Pilzinfektionen beim Menschen. Die Mortalität der Candida-Sepsis liegt dabei mit >50% noch höher als bei bakterieller Sepsis. Obwohl C. albicans im Rahmen systemischer Infektionen fast alle Organe befallen kann, bestehen signifikante organspezifische Unterschiede in der Immunantwort und Erreger-Eliminierung. Das Standard-Tiermodell zur Untersuchung der disseminierten Candidiose ist die intravenös infizierte Maus. Das Hauptzielorgan in diesem Modell ist die Niere. Infektionen der Niere sind charakterisiert durch progressive Entzündung und Pilzwachstum, welche letztendlich zu einer progressiven Sepsis, Nierenversagen und Tod führen. Im Gegensatz zur Niere werden Infektionen in allen anderen Organen in diesem Modell ohne Manifestation pathologischer Veränderungen geklärt. Dies weist darauf hin, das organspezifische Gewebsschädigungen durch überschießende Immunreaktionen ohne Eliminierung des Erregers an der Pathogenese beteiligt sind.

Ziel dieses Projektes ist die Identifizierung von Pilzfaktoren, die organspezifisch für die Induktion einer protektiven Immunantwort einerseits und der Immunpathologie in der Niere andererseits verantwortlich sind. Wir postulieren, (1) dass zusätzlich zu Komponenten der Zellwand weitere Pilzfaktoren oder -aktivitäten vom Immunsystem erkannt werden und so die organspezifischen Immunantworten und –pathologien auslösen und (2), dass bestimmte Pilzfaktoren, die nicht an der Organschädigung beteiligt sind, spezifisch zur protektiven bzw. nicht-protektiven Immunantwort in den verschiedenen Organen beitragen.

Einzelne Proof-of-principle Gene mit den oben genannten Eigenschaften wurden bereits identifiziert. Um weitere Kandidatengene zu identifizieren, werden wir zum einen in vivo Transkriptionsprofile erstellen und zum anderen C. albicans Mutantenbanken screenen. Im nächsten Schritt soll die Rolle dieser Kandidatengene für die systemische C. albicans–Infektion detailliert aufgeklärt werden.
Das Projekt trägt somit zur Aufklärung der molekularen Mechanismen der Sepsis durch C. albicans bei. Die zu identifizierenden immunmodulierenden Pilzfaktoren könnten Angriffspunkte für neuartige Immuntherapien in der Candida-Sepsis darstellen.

Das Arbeitsprogramm umfasst vier Hauptbereiche:

• Identifizierung von Genen, die stadien-, gewebs- oder organspezifisch exprimiert werden und die Wirtsantwort beeinflussen könnten
• Konstruktion von Mutanten mit Deletion virulenzassoziierter Gene und Zusammenstellung von Mutantenbanken
• Screening der Mutantenbanken auf Kandidatengene, die die Wirtsantwort beeinflussen
• Detaillierte Charakterisierung der Funktion ausgewählter Gene hinsichtlich Beitrag zur Sepsis und Aufklärung der molekularen Interaktion mit dem Immunsystem

Ausgewählte Publikationen

Seider K, Gerwien F, Kasper L, Allert S, Brunke S, Jablonowski N, Schwarzmüller T, Barz D, Rupp S, Kuchler K, Hube B (2014) Immune evasion, stress resistance, and efficient nutrient acquisition are crucial for intracellular survival of Candida glabrata within macrophages. Eukaryotic Cell 13:170-183

Brunke S, Hube B (2013) Two unlike cousins: Candida albicans and C. glabrata infection strategies. Cell Microbiol. 15(5):701-708

Lüttich A, Brunke S, Hube B, Jacobsen ID (2013) Serial passaging of Candida albicans in systemic murine infection suggests that the wild type strain SC5314 is well adapted to the murine kidney. PloS one 8: e64482

Martin R, Albrecht-Eckardt D, Brunke S, Hube B, Hünniger K, Kurzai O (2013) A Core Filamentation Response Network in Candida albicans Is Restricted to Eight Genes. PloS one 8: e58613

Mayer FL, Wilson D, Hube B (2013) Candida albicans pathogenicity mechanisms. Virulence 4: 119-128

Mayer FL, Wilson D, Hube B (2013) Hsp21 potentiates antifungal drug tolerance in Candida albicans. PloS one 8: e60417

Miramon P, Kasper L, Hube B (2013) Thriving within the host: Candida spp. interactions with phagocytic cells. Med Microbiol Immunol  202: 183-195

Pietrella D, Pandey N, Gabrielli E, Pericolini E, Perito S, Kasper L, Bistoni F, Cassone A, Hube B, Vecchiarelli A. (2013) Secreted aspartic proteases of Candida albicans activate the NLRP3 inflammasome. Eur J Immunol. 43: 679-692

Citiulo F, Jacobsen ID, Miramon P, Schild L, Brunke S, Zipfel P, Brock M, Hube B, Wilson D (2012) Candida albicans scavenges host zinc via Pra1 during endothelial invasion. PLoS Pathog 8: e1002777 (→ Publikationspreis der DMyk)

Gow NA, Hube B (2012) Importance of the Candida albicans cell wall during commensalism and infection. Current Opinion in Microbiology 15: 406-412

Jacobsen ID, Wilson D, Wächtler B, Brunke S, Naglik JR, Hube B (2012) Candida albicans dimorphism as a therapeutic target. Expert Rev Anti Infect Ther. 10(1):85-93

Lüttich A, Brunke S, Hube B. (2012) Isolation and amplification of fungal RNA for microarray analysis from host samples. Methods Mol Biol. 845:411-21

Mayer FL, Wilson D, Jacobsen ID, Miramon P, Slesiona S, Bohovych IM, Brown AJ, Hube B (2012) Small but crucial: the novel small heat shock protein Hsp21 mediates stress adaptation and virulence in Candida albicans. PloS one 7: e38584

Miramón P, Dunker C, Windecker H, Bohovych IM, Brown AJ, Kurzai O, Hube B. (2012) Cellular Responses of Candida albicans to Phagocytosis and the Extracellular Activities of Neutrophils Are Critical to Counteract Carbohydrate Starvation, Oxidative and Nitrosative Stress. PLoS One. 7(12):e52850

Kontakt

Prof. Bernhard Hube

Tel. + 49 (0)3641 - 532 1401 oder 00

Abteilung Mikrobielle Pathogenitätsmechanismen
Leibniz Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V.
Hans-Knöll-Institut (HKI)
Beutenbergstraße 11a
07745 Jena

Webseite der Abteilung Mikrobielle Pathogenitätsmechanismen (MPM) des HKI

Duale Rolle von PI3K  in der Pathogenese der septischen Kardiomyopathie

Allgemeines

Projektleiter: Prof. Reinhard Bauer
                        Prof. Reinhard Wetzker

Team: Bernadin Ndongson-Dongmo

Projektnummer: D1.7

Projektlaufzeit: 01.04.2011 bis 30.06.2014

Projektbeschreibung

Myokardiale Dysfunktion stellt eine frühe Manifestation einer Sepsis dar. Sie ist charakterisiert durch myokardiale Depression, die durch proinflammatorische Zytokine induziert wird und durch myokardiale kontraktile Dysfunktion sichtbar wird. Sepsis-induzierte autonome Störungen der Herzfunktion sind hauptsächlich durch Störungen in der Signaltransduktion b-adrenerger und cholinerger Signale im Kardiomyozyten vermittelt. Molekulare Mechanismen struktureller Folgen (Verlust an Kardiomyozyten, myokardiale Fibrose) nach Überleben einer schweren Sepsis sind bislang weitgehend unbekannt.

PI3Kg ist unmittelbar in Mechanismen der Regulation der myokardialen Kontraktilität einbezogen: PI3Kg-defiziente Mäuse weisen myokardialen Hyperkontraktilität auf, assoziiert mit erhöhtem cAMP -Spiegel. Jedoch wurde die Rolle von PI3Kg bei septischer Kardiomyopathie bisher nicht untersucht. Eine grundlegende Klärung der Rolle von PI3Kg auf die Ausbildung myokardialer Dysfunktion bei SIRS und bakterieller Sepsis soll durch simultane in vivo Messung von Kontraktilität und Schlagvolumen im intakten Herzen von PI3Kg defiziente Mäuse einschließlich transgenen Tieren mit fehlender Kinase-Aktivität herbeigeführt werden. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen sollen durch gezielte Untersuchungen in Primärkulturen von Kardiomyozyten dieser PI3Kg defiziente Mäuse aufgeklärt werden.

Hypothesen

• PI3Kg kontrolliert in der Frühphase der SIRS-induzierten, b-adrenergen Überstimulation bei schwerer SIRS/Sepsis (murines SIRS-Model: i.p.-Injektion von LPS bzw. murines Sepsismodell: i.p.-Injektion einer humanen Faeces-Suspension (PCI)) eine myokardiale Schädigung durch Begrenzung einer übermäßigen (inadäquaten) Steigerung der myokardialen Kontraktilität.
• PI3Kg optimiert durch synergistische Downregulation der b-adrenergen Aktivierung und Stimulation muskarinerger M2-Rezeptoren die initiale sympathikoton dominierte, sepsis-induzierter autonomer Dysfunktionen.
• PI3Kg zeigt duale Funktionsmuster von initial proinflammatorischer/potenziell schädigender myokardialer Expression und Freisetzung inflammatorischer Mediatoren bei nachfolgend die Regeneration fördernden Prozessen (Inhibition von Fibrose, Verbesserung von Angiogenese).

Zusammenfassend wird eine duale Rolle von PI3Kg in der Pathogenese der septischen Kardiomyopathie postuliert. Die angestrebten Ergebnisse eröffnen Optionen zur Entwicklung neuer therapeutischer Konzepte bei der Behandlung septischer Kardiomyopathie.

Publikationen

Antonow-Schlorke, I., Helgert, A., Rapus, J., Gey, C., Bauer, R., Schwab, M., Schubert, H., Nathanielsz, P.W., Brodhun, M., 2012. Advantages of Phosphotungstic Acid/Levanol Myelin Stain in the Immature Brain - Developmental Aspects of Astroglia and Myelination. Acta Neuropathol submitted.

Richter, F., Bauer, R., Ebersberger, A., Lehmenkühler, A., Schaible, H.-G., 2012. Enhanced neuronal excitability in adult rat brainstem causes widespread repetitive brainstem depolarizations with cardiovascular consequences. J Cereb Blood Flow Metab, in revision.

Schubert, H., Eiselt, M., Walter, B., Fritz, H., Brodhun, M., Bauer, R., 2012. General isoflurane / nitrous oxide anesthesia induces enhanced neuroapoptosis but attenuated cardiovascular and renal effects in newborn intrauterine growth restricted piglets. Intensive care medicine in revision.

Schulz, A., Niwa-Kawakita, M., Baader, S.L., Bauer, R., Garcia, C., Zoch, A., Jung, M.J., Gutmann, D.H., Hagel, C., Mautner, V.-F., Hanemann, C.O., Weis, J., Schröder, J.M., Giovannini, M., Morrison, H., 2012. The role of merlin isoform 2 in neurofibromatosis type 2-associated polyneuropathy Nature Neurosci, in revision.

Walter, B., Eiselt, M., Cumming, P., Xiong, G., Hinz, R., Brust, P., Bauer, R., 2012. Resistance of brain glucose metabolism to thiopental-induced CNS de-pression in newborn piglets. J Cereb Blood Flow Metab, in revision.

Kontakt 

Prof. Reinhard Bauer

Tel.: +49 (0)3641 - 9 39 56 36

Universitätsklinikum Jena
Institut für Molekulare Zellbiologie
CMB-Zentrum für Molekulare Biomedizin
Hans-Knöll-Straße 2
07745 Jena

Modifizierung der Barrieredysfunktion des Darmes bei Sepsis durch Phosphatidylcholine

Allgemeines

Projektleiter: Dr. Carsten Schmidt

Projektnummer: D2.1

Projektlaufzeit: 01.01.2012 bis 31.12.2013

Modul: Senior Research Group

Weitere Informationen folgen alsbald an dieser Stelle

Aktivierung hepatischer Sternzellen bei Pneumonie (beendet)
B. Giszas, R. Claus

Wirkung von Iloprost nach Lebertransplantation zur Prophylaxe von septischen Komplikationen - eine prospektive, multizentrische, randomisierte, doppelt verblindete, placebo-kontrollierte Studie

Projektleiter: Dr. Falk Rauchfuss
                       Dr. Erik Bärthel
                       Prof. Dr. Utz Settmacher

Team: Matthias Graul, Jana Ziegler

Projektnummer: D1.1

Projektlaufzeit: 01.08.2010 bis 31.07.2015

Projektbeschreibung

Infektiöse Komplikationen sind ein ernstes und zunehmendes Problem nach Lebertransplantation. Circa 50 % aller lebertransplantierten Patienten erleiden im ersten Jahr nach der Transplantation eine bakterielle Infektion, die Mehrheit davon in den ersten zwei Monaten in denen die Immunsuppression noch am intensivsten ist. Insbesondere Empfänger schlecht oder verzögert funktionierender Organe haben ein erhöhtes Risiko eine Infektion zu erleiden. Somit ist ein Ansatz, über die Verbesserung der Transplantatfunktion in der frühen postoperativen Phase die Inzidenz bakterieller Infektionen (sekundär) zu senken.

Wir stellen die folgenden Hypothesen auf:

1. durch die systemische Applikation von Ilomedin (einem Prostaglandinderivat) kann die Transplantatfunktion verbessert werden.
2. sekundär kommt es zu einer verringerten Häufigkeit bakterieller Infektionen
3. zudem soll durch die Probenasservierung die Etablierung eines multiplex qPCR-Assays  analog dem etablierten SIQnature-Test an einer Kohorte immunsupprimierter Patienten möglich werden.

Kontakt

Dr. Falk Rauchfuss
Dr. Erik Bärthel
Prof. Dr. Utz Settmacher

Universitätsklinikum Jena
Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie
Am Klinikum 1
07747 Jena

Untersuchungen zum sepsis-assoziierten akuten Nierenversagen und dessen Erholung
G. Otto

Rolle reaktiver Sauerstoffintermediate (ROS) im Rahmen der septischen myokardialen Dysfunktion

Allgemeines

Projektleiter: Dr. med. Andreas Finkensieper

Projektnummer: D1.8

Projektlaufzeit: 01.04.2011 bis 31.03.2013

Modul: Rotationsstelle

Projektbeschreibung

Sepsis has been defined as a systemic inflammatory response to infection. Patients with myocardial dysfunction have significantly higher mortality compared with septic patients without cardiovascular impairment. Myocardial dysfunction is a complication in patients with sepsis, and early recognition and aggressive supportive therapy are mandatory as mortality in patients with septic shock is still high The objective of this project is that septic plasma components (e.g. cytokines) potentially induce an imbalance of reactive oxygen species (ROS) and nitric oxide (NO) in isolated cardiomyocytes from mice as well as in differentiated beating clusters derived from embryonic stem cells (ES cells). We postulate that an inhibition of critical members of the NADPH oxidase family may protect cardiomyocytes during sepsis and attenuate the inflammatory process and circumvent septic myocardial dysfunction as well.

Aims in conclusion:

• Determine whether ROS are generated in cardiomyocytes as a result of circulating cytokines
• Identify the expression pattern of NADPH oxidase isoforms and NO-generating enzymes in cardiomyocytes derived from septic mice
• Identify factors and predictors that increase the prognosis of survival during septic organ failure

Kontakt

Dr. med. Andreas Finkensieper

Tel. +49 (0)3641 - 9 32 41 39

Universitätsklinikum Jena
Universitäts-Herzzentrum
Klinik für Innere Medizin I
Am Klinikum 1
07747 Jena

Diagnostische Risikobewertung und therapeutische Modulation lokaler und systemischer Sphingosin-1-phosphat (S1P) Konzentrationen und S1P-Rezeptoren für Sepsisabwehr
M. Gräler

Regulation der Sepsis-induzierten endothelialen Dysfunktion durch 5’ AMP-aktivierte Protein Kinase (AMPK)

Allgemeines

Projektleiter: Prof. Dr. Regine Heller

Team: Silke Lindenmüller

Projektnummer: D1.12

Projektlaufzeit: 01.10.2011 bis 30.09.2014

Projektbeschreibung

AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK), ein als Energiesensor bekanntes Enzym, ist auch in Endothelzellen exprimiert und dort an der Regulation von Energiebereitstellung und Stressprotektion beteiligt. Das Ziel des Projektes ist es, zu untersuchen, ob endotheliale AMPK durch Stimuli, die bei einer Sepsis erhöht vorkommen, moduliert wird und ob AMPK inflammatorische Antworten des Endothels und die Entwicklung einer Endotheldysfunktion limitieren kann. Um diese Fragen zu klären, werden der Einfluss von inflammatorischen Stimuli auf die Aktivität der AMPK charakterisiert und potentielle AMPK-vermittelte Schutzmechanismen identifiziert. Dazu werden metabolische, inflammatorische, vasoregulatorische, hämostatische und Überlebensparameter in Endothelzellen, in welchen die katalytischen Untereinheiten AMPKa1 oder AMPKa2 downreguliert sind, oder in Zellen, die aus den jeweiligen Knockout-Mäusen präpariert wurden, untersucht. Zudem werden Sepsis-induzierte Veränderungen der Mikrozirkulation in AMPKa1- oder a2-Knockout-Mäusen unter Einsatz von in-vivo-Permeabilität-Assays, Intravitalmikroskopie, Laser-Doppler-Flowmetrie und Mikrosphärentechnik gemessen. Wir vermuten, dass eine Hemmung der AMPK die endotheliale und mikrovaskuläre Dysfunktion sowie das Entstehen von Organversagen bei Sepsis verstärkt, während eine Aktivierung des Enzyms die Schwere der genannten Prozesse vermindert. Unsere Untersuchungen sollen Mechanismen zur Prävention der endothelialen und mikrovaskulären Dysfunktion aufdecken und helfen, Sepsis-induziertem Organversagen vorzubeugen.

Kontakt

Silke Lindenmueller

Tel.: +49 (0)3641 - 9 39 56 05

Prof. Dr. Regine Heller

Tel.: +49 (0)3641 - 9 39 56 33

Universitätsklinikum Jena
Institut für Molekulare Zellbiologie, CMB
Hans-Knöll-Str. 2
07745 Jena

Etablierung eines molekularen Sensors zur Detektion und Behandlung von Sepsis
R. König

Proteinacetylierung bei Sepsis und deren Modulation durch Inhibitoren von Proteindeacetylasen

Allgemeines

Projektleiter: Prof. Dr. T. Heinzel
                        PD Dr. O.H. Krämer

Team: Katrin Noack

Projektnummer: D1.13

Projektlaufzeit: 05.10.2011 bis 04.10.2014

Projektbeschreibung

• Charakterisierung des Einflusses septischer Stimuli auf den Crosstalk von NF-κB, p53, GR und STAT1/STAT2/STAT3
• Identifizierung von regulatorischen Proteinen, deren Hyperacetylierung oder deren veränderte Expression bzw. Stabilität für die Wirkung von HDACi in Sepsis-Modellsystemen relevant ist
• Charakterisierung des Einflusses bestimmter HDACs auf Sepsis und sepsistypische Reaktionen wie beispielsweise die exzessive Cytokinausschüttung und die mit Organversagen assoziierte zelluläre Stressantwort
• Charakterisierung des Einflusses der Acetylierung auf Interferone, ihre hierarchische Regulation und den Crosstalk zwischen Typ 1- und Typ 2- Interferonen
• Analyse der Bedeutung der PI3Kg für die HDACi-Wirkung auf den Sepsisverlauf
• Untersuchung der Wirkung von HDACi auf septisches und nichtseptisches Gewebe in vivo und Validierung der in vitro-Ergebnisse

Kontakt 

Katrin Noack

Tel.: +49 (0)3641 - 9 49 354

Universitätsklinikum Jena
Institut für Biochemie und Biophysik, CMB
Hans-Knöll-Straße 2
07745 Jena

Analyse der Chronifizierungs-Mechanismen in einem Sepsismodell in einer Zell- oder Organ-spezifischen SMAD2 k.o. Maus

Allgemeines

Projektleiter: Prof. Dr. med. Raimund W. Kinne

Team: Dr. rer. nat. E. Kunisch

Projektnummer: D1.4

Projektlaufzeit: 01.08.2010 bis 31.07.2012

Modul: Rotationsstelle

Projektbeschreibung

Im Verlauf einer Sepsis kann sich eine systemische Entzündung im Menschen oder in Tiermodellen zu einem akut-chronischen Organversagen mit Chronifizierung und folgender Fibrosierung entwickeln, z.B. in der Leber oder Niere. Im Menschen dauert der Übergang von einer akuten (< 2 Monate) über eine fortgeschrittene (3-6 Monate) zu einer chronischen Erkrankung (> 6 Monate) mehrere Monate. Dagegen wird der Übergang in die chronische Phase in Tiermodellen von chronischen Erkrankungen (z.B. Arthritis) in einem Zeitraum von 7-14 Tagen beobachtet. Eine Sepsis lässt sich in Tiermodellen durch die intraperitoneale Injektion einer definierten Menge einer humanen Stuhlprobe induzieren (sog. „human stool peritoneal cavity infection”; PCI). Dieses Tiermodell ist der Sepsis im Menschen ähnlich, bei der eine systemische Entzündung nach Verletzung oder chirurgischen Eingriffen zu einem akut-chronischen Leber- oder Nierenversagen führt. Die Fehlregulation im Verlauf der Sepsis kann zu: 1) restitutio ad integrum; 2) Organversagen mit lethalem Ausgang oder der Notwendigkeit einer Organtransplantation; oder 3) Chronifizierung der Entzündung und Entwicklung einer Organfibrose führen. Der Wachstumsfaktor TGF-ß und seine Signalwege, z.B. der Smad2-Weg, spielen eine wichtige Rolle in der Regulation der pathologischen Veränderungen, die zu einer Fibrose führen. Derzeit sind noch keine Untersuchungen an Tiermodellen veröffentlicht, die die Chronifizierung und folgende Fibrosierung bei Sepsis beschreiben. Daher sollte in dem vorliegenden Antrag ein Tiermodell für die akut-chronische Entzündung in der Sepsis etabliert werden. In diesem Modell sollten die molekularen Mechanismen der Chronifizierung untersucht werden. Zusätzlich sollte die Bedeutung des TGF-ß Signalwegs in diesem Tiermodell in zell- und organspezifischen Smad2-knock out Mäusen untersucht werden.

Publikationen

Vortrag; International Summit on Fibrosis in intestinal inflammation, 28. - 29. September 2010, Cleveland, Ohio, USA; Analysis of the mechanism of chronification in a sepsis model in a cell-specific smad2 K.O. mouse
Elke Kunisch, Falk A. Gonnert, Ivonne Löffler, Gunter Wolf, Stefan Schultze-Mosgau, Andreas Stallmach, Michael Bauer, Raimund. W. Kinne

Shock 2012 Jan 18. [Epub ahead of print]
Hepatic Fibrosis in A Long-Term Murine Model of Sepsis.
Gonnert FA, Kunisch E, Gajda M, Lambeck S, Weber M, Claus RA, Bauer M, Kinne RW

Kontakt 

Prof. Dr. med. Raimund W. Kinne

Tel.: +49 (0)36691 - 81 228

Universitätsklinikum Jena
Lehrstuhl für Orthopädie
AG Experimentelle Rheumatologie
Klosterlausnitzer Str. 81
07607 Eisenberg

Die Rolle niedrigmolekularer Inhibitoren auf die saure Sphingomyelinase bei der Sepsis-induzierten hepatischen Sternzellaktivierung (beendet)
H. Chung, R. Claus

Der Somatostatin-Rezeptor 2A als eine mögliche Zielstruktur für die Therapie der Sepsis und der damit verbundenen Leberfunktionsstörung

Allgemeines

Projektleiter: apl. Prof. Dr. med. habil. Amelie Lupp

Team: Dipl. Biol. Isabell Lenhardt

Projektnummer: D1.6

Projektlaufzeit: 01.03.2011 bis 28.02.2014

Projektbeschreibung

Etwa 20 bis 25% der Patienten mit Organversagen im Rahmen einer Sepsis entwickeln teilweise schon sehr früh im Krankheitsverlauf eine Leberfunktionsstörung, die in schweren Fällen bis hin zum akuten Leberversagen führen kann. Trotz intensiver Forschungsbemühungen ist es jedoch bis heute jedoch nicht gelungen, eine spezifische Therapie hierfür zu finden. Da in der Literatur beschriebene Befunde auf eine immunmodulatorische Wirkung von Somatostatin hinweisen, ist das Ziel des vorliegenden Projektes zu untersuchen, ob Somatostatin-Rezeptoren, insbesondere der Somatostatin-Rezeptor 2A (SSTR2A), eine mögliche Zielstruktur für potenzielle Therapieansätze bei der Sepsis und der damit verbundenen Leberfunktionsstörung darstellen könnten.

In ersten vorläufigen Untersuchungen, die zur Antragstellung geführt haben, konnte anhand verschiedener Leberfunktionsparameter gezeigt werden, dass SSTR2A-knockout-Mäuse empfindlicher auf eine LPS-Gabe reagieren als Wildtyp-Tiere.

Im Rahmen des beantragten Projekts sollten diese Ergebnisse zunächst auch anhand eines weiteren Sepsis-Modells, der peritonealen Kontamination und Infektion mit menschlichen Stuhlbakterien (PCI) reproduziert und neben der Leber zusätzlich andere Organsysteme in die Untersuchungen mit einbezogen werden.

Daran anschließend soll sowohl an Wildtyp- als auch an SSTR2A-knockout-Mäusen geprüft werden, ob durch eine Vorbehandlung mit den Somatostatin-Analoga Octreotid bzw. Pasireotid eine Verringerung der LPS- bzw. PCI-induzierten Effekte erreicht werden kann. Bei positiven Resultaten, ist geplant, in einem dritten Schritt zu untersuchen, ob durch eine Vorbehandlung mit einem Somatostatin-Analogon das Überleben von Wildtyp- und SSTR2A-knockout-Mäusen nach hochdosierter LPS-Gabe oder PCI verbessert werden kann.

Es wird erwartet, dass die LPS-Effekte bei den SSTR2A-knockout-Mäusen auch in Bezug auf die anderen Organsysteme deutlicher sind als bei den entsprechenden Wildtyp-Tieren und dass SSTR2A-knockout-Mäuse auf eine PCI ebenfalls empfindlicher reagieren als Wildtyp-Tiere.

Weiterhin wird damit gerechnet dass beide Somatostatin-Analoga einen protektiven Effekt aufweisen, wobei die Wirkungen des Pan-Somatostatin-Analogons Pasireotid im Vergleich zu Octreotid wahrscheinlich deutlicher ausfallen werden.

Kontakt 

apl. Prof. Dr. med. habil. Amelie Lupp

Tel. +49 (0)3641 - 9 32 56 78

Universitätsklinikum Jena
Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Drackendorfer Str. 1
07747 Jena

Die Rolle der Lektin-ähnlichen Domäne des Thrombomodulin in der murinen septischen Kardiomyopathie durch poly-mikrobielle Sepsis

Allgemeines

Projektleiter: PD. Dr. med. Sebastian Stehr

Team: M. sc. Nadine Hechaichi
           Dipl.-Ing. Jacqueline Fischer (FH)

Projektnummer: D1.10

Projektlaufzeit: 01.07.2011 bis 31.06.2014

Modul: Senior Research Group

Projektbeschreibung

Das Projekt soll die Bedeutung der Lektin-ähnliche Domäne des Thrombomodulin (LLD-TM) im Rahmen der septischen Kardiomyopathie der Maus untersuchen. Aktuelle Studien zur Bedeutung der LLD-TM geben starke Hinweise auf dessen anti-inflammatorische Rolle, wobei insbesondere die Interaktion mit dem potentiellen Liganden high mobility group box 1-Protein (HMGB1) im Fokus steht. In den Versuchen werden die Auswirkungen einer durch humane Bakterien induzierte Peritonitis mittels intraperitonealer Injektion einer mikrobiologisch validierten Stuhlsuspension bei Mäusen untersucht, die durch Mutationen einen Verlust von LLD-TM aufweisen. Das Ausmaß der myokardialen Depression in Abhängigkeit von LLD-TM während der Sepsis wird in vitro an Kardiomyozyten, ex vivo an der Langendorff-Herzanlage und in vivo studiert. Dadurch wird es möglich, grundsätzlich erste Aussagen über die Rolle der LLD-TM auf die septische Kardiomyopathie und die Prognose einer schweren Sepsis zu treffen.

Publikationen

Vorträge
Weimarer Sepsis Kongress 2011, Workshop Tiermodelle, 07.09.2011: „Isoliertes Herz“

Hauptstadtkongress für Anästhesie und Intensivmedizin, 12.09.2011: „Kardiotoxizität von Lokalanästhetika“

Poster
Wissenschaftliches Herbsttreffen des AK Kardioanästhesie, 26.11.2011: „Die Lektin-artige Domäne des Thrombomodulin moduliert HMGB1 und reduziert dadurch den TLR2-vermittelten Ischämie-/ Reperfusionsschaden am Herzen.“; C. Herzog; A. Lorenz; H. Gillmann; J. Larmann; T. Harendza; F. Echtermeyer; M. Schmitz; J. Stypmann; M. Damm; K. C. Wollert; E. Conway; G. Theilmeier; S. Stehr

Kontakt 

PD. Dr. med. Sebastian Stehr

Tel.: +49 (0)3641 - 9 32 31 46

Universitätsklinikum Jena
Klinik für Anästhesiologie und Intensivtherapie
Am Klinikum 1
07747 Jena

Visualisierung der Immunzellaktivierung durch Sepsispathogene durch Life-Cell Imaging (beendet)
O. Kurzai, F. Essig