Einfluss von Kopiezahlvariationen des Defensinlokus auf Chromosom 8p23 und des Cystathionin-beta-Synthase Gens in humaner Sepsis und deren Komplikationen
Allgemeines
Akronym: CNV in Sepsis
Projektleiter: Dr. med. Christoph Sponholz
Forschungsfeld: A Risikoabschätzung und Prävention
Projektnummer: A3.1
Projektlaufzeit: 01.04.2011 bis 31.03.2013
Modul: Rotationsstelle
Projektbeschreibung
Kopiezahlvariationen (CNV) stellen neben Single Nucleotide Polymorphismen (SNP) wesentliche Elemente der Variabilität des humanen Genoms dar und können einen Einfluss auf Prädisposition, Verlauf und Ausgang verschiedener Erkrankungen ausüben. Wie bereits für verschiedene Krankheiten gezeigt werden konnte, sind sowohl die Defensine als auch die Cystathionin-beta-Synthase (CBS) an der Regulation inflammatorischer Zustände beteiligt. Dabei standen bisher der immunologische Nachweis (verschiedene Defensine) bzw. die Änderung des CBSMetabolitenspektrums im Mittelpunkt der Untersuchungen. Beide Genloci zeigen eine Kopiezahlvariation: Bei den beta-Defensinen im Cluster auf Chromosom 8p23 handelt es sich um Kopiezahl-Variationen des gesamten Genclusters (d.h. individuell ist die Anzahl aller im Cluster vorhandenen Gene dosisvariabel), bei der CBS findet sich ein Tandem Repeat (VNTR) mit einer Länge von 31 Nucleotiden innerhalb des Gens, der einen Splice-Donor betrifft und einen ungewöhnlichen Donor-Array darstellt. Die CNV beider Loci sind bezüglich der Sepsis bisher kaum untersucht und somit auch deren Beitrag zur Pathophysiologie nicht verstanden.
Hypothesen
Das Projekt ist in seiner ersten Phase eine genetische Assoziationsstudie, die den genetischen Zusammenhang von Kopiezahlvariationen beider Genstrukturen des humanen Genoms auf Sepsis und deren Komplikationen hin näher untersucht. Dabei sollen folgende Hypothesen untersucht werden:
1 Kopiezahlvariationen
a) der Defensine im Cluster auf Chromosom 8p23 oder
b) der Cystathionin-beta-Synthase
haben einen Einfluss auf Verlauf bzw. Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und/oder Organversagen.
2 Alternative Transkriptvariationen, basierend auf dem 31bp VNTR der Cystathionin-beta-Synthase, bewirken Änderungen in den Metabolitenkonzentrationen (Plasma Homocysteinkonzentrationen, Bildung des Gasotransmitters H2S) und beeinflussen somit den Verlauf bzw. das Outcome von Patienten mit schwerer Sepsis und/oder Organversagen.
Kontakt
Tel.: +49 (0)3641 - 9 32 22 25
Center for Sepsis Control and Care
Universitätsklinikum Jena
Erlanger Allee 101
07747 Jena